Эдвард и Альфонс Элрики – братья-алхимики, которые ищут легендарный Философский камень – некую мощную субстанцию, которая может вернуть им их тела (пытаясь вернуть свою мать к жизни, Эд потерял руку и ногу, а душа Ала оказалась присоединена к средневековым доспехам).
Эдвард и Альфонс родились в деревне под названием Ризембуль (Resembool), в стране Аместрис (Amestris). Отец братьев, Хохенхейм, покинул детей и жену по непонятной причине. Мать Эдварда и Альфонса, Триша Элрик, спустя некоторое время умерла от болезни, оставив сыновей одних. После смерти матери Эдвард становится одержим идеей использования алхимии как средства воскрешения людей из мертвых. Вместе с Альфонсом он занимается исследованиями Человеческой Трансмутации – запретным течением алхимии. При попытке воскресить мать, Эдвард теряет левую ногу, а Альфонс – тело. Пытаясь спасти жизнь брата, Эдвард жертвует своей правой рукой и прикрепляет душу Альфонса к железным доспехам.
Несколько дней спустя, «огненный» алхимик, Рой Мустанг, навещает братьев Элриков, пытаясь убедить Эдварда присоединиться к Государственным Алхимикам. Юноша не дает никакого ответа. Позже, его ногу и руку заменяют автопротезами, которые по специальному заказу выполняет близкая подруга Эдварда Винри Рокбелл и ее бабушка Пинако.
Эдвард решает стать Государственным Алхимиком - алхимиком, который работает на армию Аместриса. Государственных Алхимиков отличают по их серебряным карманным часам и уникальным званиям, присваиваемым после вступления в Государственные Алхимики. Звание Государственного Алхимика позволяет Эдварду использовать обширные ресурсы, чтобы найти способ осуществить свою мечту, но также превращает его в «оружие» армии, "цепного пса".
У Эдварда складываются довольно дружественные отношения с Роем Мустангом, который становится его начальником. Именно Мустанг разрешает братьям искать Философский камень.
Во время своего путешествия, братья Элрики встречают огромное количество людей, многие из которых относятся к алхимикам отрицательно. Люди ненавидят армию, а особенно Государственных Алхимиков, так как именно они виновны в уничтожении почти всего населения Ишвара в последней Гражданской войне. Одним из таких персонажей является Шрам – выживший ишварец, который истребляет Государственных Алхимиков.
Однако главными врагами братьев становятся гомункулы – группа человекоподобных существ, которые содержат в себе частички Философского камня и обладают особыми магическими способностями. Они названы по семи смертным грехам и могут быстро регенерировать.

Разница адаптаций.
Первая половина аниме-сериала близко следует тому сюжету, что был показан в манге, однако, начиная со второй половины (с эпизода, когда Альфонса крадет гомункул по имени Жадность), все резко меняется.
Бывшая любовница Хохенхейма, Данте, которая является истинным злодеем аниме «Цельнометаллический алхимики», появляется только в аниме. По версии сериала, веками ранее, два человека, усовершенствовав Философский Камень, достигли бессмертия благодаря перемещению своей души и интеллекта в другие тела. Некоторое время спустя, Хохенхейма охватила вина за пожертвование чужих жизней ради своей, и он ушел от Данте. Девушка же, продолжала перемещаться из одного тело в другое, правда, с уже более кратким сроком жизни этих тел, ведь через некоторое время даже самые молодые тела начинали разлагаться. Она использовала гомункулов, чтобы они побуждали Эдварда и Альфонса, и некоторых других отчаянных алхимиков, на создание еще одного совершенного Философского Камня.
Когда Шрам пытается создать камень, тот переходит в железное тело Альфонса. Данте похищает юношу. Когда Эдвард пытается освободить брата, то умирает от рук Зависти. Альфонс использует Философский Камень, чтобы воскресить брата, но исчезает.
Данте хочет бежать, но ее настигает Обжорство, разум которого помутился.
Эдвард приходит в себя. Не находя брата рядом, он рискует своей жизнью, чтобы тот снова жил.
В конце-концов Эдвард переходит в параллельный мир, а Альфонс, в своем мире, обретает настоящее тело.